发布日期：2025-12-17 07:16 点击次数：134
南加州大学凯克医学院研究团队在海马体CA1区发现了此前未被识别的四层神经元结构,这一发表于《自然通讯》的研究成果正在改写神经科学对记忆中枢组织架构的理解。研究人员利用高分辨率RNA原位杂交技术,从超过58000个锥体神经元中捕获了33万余个基因表达信号,揭示出沿海马体纵轴延伸的四条连续细胞带。
每条细胞带由分子特征不同的神经元类型构成,且其厚度和位置沿海马体长度方向呈现规律性变化。这种分层组织模式为理解CA1区不同部位支持不同认知功能提供了解剖学基础,同时解释了为何特定神经元亚群在阿尔茨海默病和癫痫等疾病中表现出选择性脆弱性。
海马体是哺乳动物大脑内侧颞叶的核心结构,因外形酷似海马而得名。其在陈述性记忆形成、空间导航和情绪调节中发挥不可替代的作用。
海马体传统上被划分为齿状回、CA3、CA2和CA1等亚区,其中CA1区是海马三突触环路的最终输出站,整合来自CA3区和内嗅皮层的信息并投射至多个皮层和皮层下靶区
CA1区包含高度极化的锥体神经元,其细胞体位于一个相对紧凑的细胞层,树突延伸至分子层接收输入,轴突则投射至远端脑区。过去研究已经注意到CA1区不同位置的神经元在连接模式、电生理特性和行为功能上存在差异,但缺乏对细胞类型空间组织的系统性描述。
南加州大学马克和玛丽·史蒂文斯神经影像与信息学研究所助理教授迈克尔·比恩科夫斯基领导的团队采用了RNAscope技术结合共聚焦显微镜,在组织切片中对单个RNA分子进行荧光标记和成像。这种方法的分辨率远超传统原位杂交,能够在保持组织完整性的前提下精确定位每个细胞中特定基因的表达位置。
研究人员选择了多个已知在不同CA1神经元亚型中差异表达的标志基因,包括转录因子、离子通道和细胞表面受体等,系统性扫描了小鼠海马体的完整冠状切片。通过计算机视觉算法自动识别细胞边界并量化每个细胞内的RNA信号强度,团队构建了包含数万个神经元的高维基因表达矩阵。
从镶嵌模型到层状架构的范式转变
数据分析揭示了令人意外的空间组织模式。应用无监督聚类算法对基因表达谱进行分类,研究人员鉴定出四种主要的锥体神经元亚型,每种亚型由特征性的基因表达签名定义。更引人注目的是,当将这些细胞类型的空间位置可视化时,它们并非随机混合或形成离散的局部聚集,而是组织成沿海马体背腹轴延伸的连续片状结构。从横断面观察,这四层神经元在CA1细胞层内自浅层至深层依次排列,类似于新皮层的分层结构但空间尺度更小。从冠状面或矢状面观察,每一层呈现为薄而连续的带状区域,在海马体不同位置的厚度和精确位置发生渐变。
先进的分子图谱技术揭示了海马CA1区内排列的四层不同的神经元。这一新发现的结构有助于阐明记忆回路的功能，以及某些细胞在阿尔茨海默病等疾病中退化的原因。图片来源：Shutterstock
这种分层架构挑战了以往关于CA1组织的主流观点。早期基于形态学和电生理学的研究提出CA1锥体神经元构成相对均质的群体,不同功能特性的神经元呈镶嵌式分布。近年来单细胞转录组测序虽然识别出多种分子定义的神经元亚型,但由于这些方法需要解离组织,丧失了空间信息,因此无法确定这些亚型在体内的空间分布规律。比恩科夫斯基团队的研究首次在保持组织完整性的条件下同时获得了高分辨率的分子身份和空间位置信息,证明CA1神经元亚型具有清晰的层状组织。
博士后研究员玛丽卡门·帕奇卡诺将这种结构比作地质岩层:"当我们以单细胞分辨率可视化基因表达模式时,可以看到清晰的条纹,每一条代表一种不同的神经元类型。"这种地质学比喻恰如其分地捕捉了该发现的本质:就像沉积岩中的地层记录了地质历史的不同阶段,CA1的神经元层可能反映了发育过程中细胞命运决定的时空顺序,或者代表了成熟回路中功能分工的空间基质。
层状结构的功能意义在于其提供了功能分区的解剖学基础。研究发现,四个神经元层在海马体背侧和腹侧的相对比例存在显著差异。背侧海马体主要参与空间认知和情景记忆,而腹侧海马体更多涉及情绪处理和压力反应。不同神经元层的差异性空间分布可能解释了这种功能分离:如果某一层的神经元专门处理特定类型的信息,那么该层在特定海马位置的富集将使该区域更适合相应的功能。未来研究需要结合光遗传学和电生理记录技术,在行为任务中选择性操纵特定神经元层的活性,直接验证每一层在不同认知过程中的因果作用。
疾病易感性的细胞类型特异性
海马体是阿尔茨海默病病理过程中最早且最严重受累的脑区之一。尸检研究显示,在疾病早期阶段,淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结优先出现在海马CA1区,神经元丢失和突触退化也最为显著。然而,即使在CA1区内部,不同位置和不同神经元的病理负担也存在差异。传统解释将这种选择性脆弱性归因于神经元的连接模式或代谢特征,但缺乏细胞类型层面的精确机制。
新发现的层状结构提供了新的解释框架。如果某种致病机制特异性针对某一层的分子特征,那么该层神经元将表现出更高的易损性,而由于该层在CA1不同位置的分布密度不同,宏观上就会观察到区域性的病理差异。研究团队通过整合公开的阿尔茨海默病小鼠模型转录组数据,初步发现某些在特定层高表达的基因在疾病进程中表达水平发生显著改变,提示这些层可能确实受到差异性影响。在人类患者中验证这一假说需要获得保存良好的尸检脑组织并应用相同的空间转录组技术,这是团队正在开展的工作方向。
癫痫是海马体受累的另一重要疾病。颞叶癫痫患者常伴有海马硬化,表现为CA1和CA3区神经元大量丢失和胶质细胞增生。实验动物研究显示,癫痫发作过程中的过度兴奋性活动对不同CA1神经元的损伤程度存在差异,但控制这种选择性的因素尚不清楚。新发现的神经元层在离子通道、神经递质受体和钙结合蛋白等决定细胞兴奋性的基因表达上存在差异,这些差异可能导致不同层对兴奋毒性损伤的敏感性不同。理解这种细胞类型特异性脆弱性可能为开发神经保护策略提供精确的分子靶点。
技术创新与数据资源共享
这项研究展示了空间转录组学技术在神经解剖学研究中的强大能力。相比传统基于显微镜形态学的分类方法,分子标记能够揭示形态学相似但功能不同的细胞类型。相比单细胞测序等解离组织的方法,原位技术保留了空间信息,使研究者能够发现组织尺度的组织规律。RNAscope虽然通量低于最新的空间转录组测序技术如Visium或MERFISH,但其单分子检测灵敏度和亚细胞分辨率使其特别适合在明确假设指导下进行精细解剖学研究。
研究团队将分析结果整合到他们开发的海马基因表达图谱数据库中,并通过Schol-AR增强现实应用提供交互式三维可视化。这种数据共享模式使全球研究者能够探索CA1的层状结构,提取特定神经元层的基因表达特征,或将自己的实验数据与参考图谱进行比对。开放科学实践不仅提高了研究透明度,也促进了数据价值的最大化,使单一研究产生的资源能够支持众多后续研究。
比恩科夫斯基强调,虽然这项研究在小鼠中完成,但海马体的基本组织原则在哺乳动物中高度保守。人类海马CA1区同样表现出沿背腹轴的厚度变化,与小鼠观察到的层状结构变化模式一致。灵长类动物的初步数据也支持类似分层组织的存在。这种跨物种保守性提示该结构具有重要的进化意义,也增强了从啮齿动物模型向人类转化的信心。然而,人类海马体在尺寸、细胞密度和基因表达模式上与小鼠存在差异,在人类组织中直接验证和表征层状结构仍然必要。研究团队表示,了解特定神经元层如何参与记忆、导航和情绪等不同功能,以及它们的功能障碍如何导致疾病,是下一步研究的核心问题。
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